Фуцис таблетки по 150 мг №2

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 таблетка содержит флуконазола 50 мг или 100 мг или 150 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон KZ0, тальк, магния стеарат, натрия крахмалгликолят (тип А), кроскармеллоза натрия.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, округлой формы со скошенными краями с линией излома с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол – противогрибковое средство класса триазола. Его основным механизмом действия является ингибирование деметилирования альфа-ланостерола грибкового 14, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибного эргостерола. Накопление 14 альфа-метилстеринов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной гриба и может быть ответственно за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома Р450 грибов, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе от 200 до 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что однократное или многократное введение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Было показано, что флуконазол in vitro обладает противогрибковой активностью в отношении  наиболее распространенных  видов Candida (включая Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata проявляет широкий диапазон чувствительности  к флуконазолу, в то время как Candida krusei устойчива к флуконазолу.

Флуконазол также  проявляет активность  in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также в отношении эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

По результатам исследований на животных выявлена корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МПК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Существует также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение кандидоза полости рта и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, Лечение инфекций, вызванных штаммами, для которых флуконазол проявляет высокий МПК, менее удовлетворительно.

Механизм сопротивления.

Микроорганизмы рода Candida  проявляют множественные механизмы резистентности к азоловым противогрибковым препаратам. Флуконазол демонстрирует высокий МПК в отношении штаммов грибов, имеющих один или несколько механизмов резистентности, что отрицательно сказывается на эффективности  in vivo и в клинической практике. У обычно чувствительных  видов  Candida Наиболее распространенным механизмом развития резистентности являются азольные ферменты-мишени, которые отвечают за биосинтез эргостерола. Резистентность также может быть вызвана мутацией, повышенной выработкой ферментов, механизмами оттока лекарств или развитием компенсаторных путей.

 Сообщалось о случаях суперинфекции Candida spp.вызываются видами, отличными от  Candida albicans, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например, Candida crusei, C. auris). Для лечения таких случаев следует использовать альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности не были полностью выяснены у некоторых естественно  резистентных видов Candida (C. krusei) или приобретенных резистентных видов (C. auris).

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованию чувствительности к противомикробным препаратам).

На основании изучения фармакокинетической/фармакодинамической информации, восприимчивости in vitro и  клинического ответа были определены контрольные точки флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на невидоспецифичные контрольные точки, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от видоспецифичного распределения при минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки,  связаны с конкретным видом, чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки перечислены ниже.

Противогрибковое средство	Контрольные точки, связанные с конкретным видом S ≤ / R >					Контрольные точки, не связанные сконкретным видом S ≤ / R >
	Кандида белая (Candida albicans)	Кандида голая (Candida glabrata)	Кандида Крузея	Кандидозный парапсилоз	Кандида тропическая
Флуконазол	2/4	ИЭ	—	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – невидоспецифичные контрольные точки, которые были определены в большей степени на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от видоспецифичного распределения при минимальной ингибирующей концентрации. Они были исследованы только у микроорганизмов, которые не имеют определенной контрольной точки;

• исследования чувствительности не рекомендуются, поскольку этот тип не является мишенью медикаментозной терапии;

ИЭ – Нет достаточных доказательств относительно того, является ли этот тип мишенью медикаментозной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном введении.

Поглощение.

Флуконазол хорошо всасывается перорально, а его уровни в плазме и системная биодоступность превышают 90% от уровня флуконазола внутривенно. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его приеме внутрь. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесные концентрации 90% достигаются на 4-5 день при многократном приеме один раз в день или на второй день лечения при нагрузочной дозе, вдвое превышающей обычную суточную дозу в первый день.

Распределение.

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови слабое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте аналогичен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от плазменных концентраций.

Высокие концентрации флуконазола в коже, выше, чем в сыворотке, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

В дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола составляла 73 мкг/г через 12 дней лечения, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; Через 7 дней после введения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения по 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; Флуконазол был обнаружен в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененной форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выпуск.

Период полувыведения флуконазола в плазме составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, а 80% примененной дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также применять препарат один раз в неделю по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 ч, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится гемодиализом и, в меньшей степени, перитонеальным диализом. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Фармакокинетика в период лактации.

Концентрация флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема дозы 150 мг была оценена в фармакокинетическом исследовании у десяти кормящих женщин, которые временно или постоянно прекратили грудное вскармливание своих детей. В грудном молоке флуконазол был обнаружен в средней концентрации около 98% от концентрации, наблюдаемой в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема средняя пиковая концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (при условии, что среднее потребление молока составляет 150 мл/кг/день), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации молока 0,39 мг/кг/сут, составляет примерно 40% от дозы, рекомендованной для < новорожденный (2-недельный возраст),  или 13% от дозы, рекомендованной грудничкам для лечения кандидоза слизистой оболочки.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетические параметры у детей оценивали в 5 исследованиях: 2 исследованиях однократной дозы, 2 исследованиях с участием нескольких доз и одном исследовании с участием недоношенных новорожденных.

После введения флуконазола в дозе от 2 до 8 мг/кг у детей в возрасте от 9 месяцев до 15 лет была выявлена AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном приеме средний период полувыведения флуконазола в плазме крови варьировал от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола в плазме составлял примерно 24 часа и был выявлен после однократного приема. Это сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола в плазме крови после однократного внутривенного введения дозы 3 мг/кг у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями у 12 недоношенных новорожденных со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст новорожденного на момент введения первой дозы составил 24 часа (диапазон 9-36 часов), а средняя масса тела при рождении составила 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составил 74 часа (44–185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (2768) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составил 1183 (1070–1470) в первый день, увеличившись до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста.

В исследовании с участием 22 пациентов (в возрасте 65 лет и старше) флуконазол назначали перорально в дозе 50 мг. 10 участников одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после введения флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения составляет 46,2 часа. Эти фармакокинетики выше по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на Cmax и AUC. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент неизмененного вывода флуконазола с мочой (024 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов этой возрастной группы были ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, по-видимому, зависят от параметров функции почек.

Показания

Фузис^® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• инвазивный кандидоз;
• кандидоз слизистой оболочки, в том числе кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, в том числе микозы стоп, микозы гладкой кожи, паховые дерматомикозы; лишайные и кандидозные инфекции кожи, когда показана системная терапия;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других препаратов не целесообразно.

Фузис^® показан для профилактики таких заболеваний у взрослых, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
• снизить частоту рецидивов вагинального кандидоза (4 и более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными новообразованиями крови, получающих химиотерапию, или пациентов, получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети.

Фузис^® показан детям для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки,  кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Препарат может применяться в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Таблетированный препарат может применяться у данной категории пациентов, когда дети способны безопасно глотать таблетку, что обычно возможно с возраста 5 лет.

Терапия фузисом^® может быть начата до получения результатов бактериологического исследования и других лабораторных исследований, однако, как только результаты будут получены, противоинфекционная терапия должна быть соответствующим образом скорректирована.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азоловым соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, получавших многократные дозы флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше (по результатам исследования многодозового взаимодействия).
• Одновременное применение флуконазола и других препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизируемых ферментом CYRPA4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин). разделы «Особые предостережения и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств противопоказано.

Цизаприд: побочные реакции со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию, были зарегистрированы у пациентов, получавших одновременное лечение флуконазолом и цизапридом. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизапида в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: Исследования лекарственного взаимодействия были проведены у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, в связи со случаями тяжелых нарушений сердечного ритма, вызванных удлинением интервала QTc. Флуконазол 200 мг в сутки не показал удлинения интервала QTc. Применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов.  Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Астемизол: Одновременное применение флуконазола и астемизола может снижать клиренс астемизола. Возникающее в результате повышение плазменных концентраций астемизола может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo  не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: Одновременное применение флуконазола и хинидина может ингибировать метаболизм хинидина, хотя исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина  ассоциировалось с удлинением интервала QT и, в редких случаях, пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: Одновременное применение флуконазола с эритромицином может привести к повышенному риску кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств.

Галофантрин: Флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантина в плазме крови путем ингибирования CYP3A4. Одновременное применение этих препаратов потенциально может привести к повышенному риску кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, особенно при одновременном применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств требует соблюдения осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Сопутствующие приемы пищи, циметидин, антациды, а также лучевая терапия всего организма (при трансплантации костного мозга) не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола при его пероральном введении.

Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременные многократные дозы гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, увеличивали концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента цитохрома Р450 (CYP) 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, описанным ниже, существует риск повышения концентрации в плазме других метаболизированных соединений, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при совместном применении с флуконазолом. Поэтому такие комбинации препаратов следует применять с осторожностью; При этом необходимо тщательно следить за состоянием больных. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 дней после его приема из-за длительного периода полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Алфентанил: Одновременное введение флуконазола 400 мг и алфентанила 20 мкг/кг внутривенно сопровождается двукратным увеличением AUC 10 (возможно, из-за ингибирования CYP3A4). Это обуславливает необходимость коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. При необходимости дозу амитриптилина или нортриптилина следует скорректировать.

Амфотерицин В: Одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с ослабленным иммунитетом и инфицированным мышам с ослабленным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект  при системной инфекции Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции  с Cryptococcus neoformans и антагонизм этих двух препаратов при системной  инфекции Aspergillus fumigatus . Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Антикоагулянты: Как и в случае с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось о случаях кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) при одновременном применении флуконазола и варфарина. Одновременное применение флуконазола и варфарина приводило к двукратному увеличению протромбинового времени, предположительно из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. Нужно быть внимательным Контролируйте протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или индандион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: прием флуконазола после перорального приема мидазолама приводил к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное пероральное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг приводило к увеличению AUC и полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Пероральное применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама в дозе 0,25 мг привело к увеличение AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. Одновременное применение флуконазола и триазолама приводило к потенцированию и пролонгированию эффектов триазолама.

Если пациент, получающий лечение флуконазолом, нуждается в одновременном лечении бензодиазепинами, доза бензодиазепинов должна быть снижена, а пациент должен находиться под адекватным наблюдением.

Карбамазепин: Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск токсичности карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол обладает потенциалом для увеличения системного воздействия блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательное наблюдение за побочными реакциями.

Целекоксиб: Одновременное применение флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) увеличивало _Cmax и AUC целекоксиба на  68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшить дозу целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: Зарегистрирован один смертельный случай в результате интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP2C9 (флувастатин), увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать уровень креатинкиназы. В случае значительного повышение уровня креатинкиназы и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если подозревается или обнаруживается миопатия/рабдомиолиз.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если комбинации препаратов избежать не удается, дозу ибритиниба следует снизить до 280 мг один раз в сутки для продолжения действия ингибитора и обеспечения непрерывного клинического мониторинга.

Ивакафтор: Одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличивало экспозицию ивакафтора в 3 раза и гидроксиметилвафтор (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменную концентрацию олапариба; Не рекомендуется одновременное применение. Если этой комбинации избежать не удается, дозу олапариба следует снизить до 200 мг два раза в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут приводило к увеличению AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно, при условии, что доза циклоспорина снижается в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: Флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYRPA4.

Сиролимус: Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, предположительно за счет ингибирования метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно, при условии, что доза сиролимуса скорректирована в зависимости от уровня концентрации и действия препарата.

Такролимус: Флуконазол может увеличивать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при пероральном приеме из-за ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном введении такролимуса существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенный уровень такролимуса связан с нефротоксичностью. Пероральная доза такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: Флуконазол ингибирует превращение лозартана в его активный метаболит (Е-31 74), на который приходится большая часть антагонизма рецепторов ангиотензина II при введении лозартана. Рекомендуется постоянный контроль артериального давления у пациентов.

Метадон: Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию метадона. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и  AUC флурбипрофена увеличивались на 23% и 81% соответственно по сравнению с монотерапией флурбипрофена. Аналогичным образом, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax  и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена были увеличены на 15% и 82% соответственно по сравнению с рацемическим ибупрофеном в отдельности.

Флуконазол обладает потенциалом для увеличения системного воздействия других НПВП, метаболизируемых CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодический мониторинг побочных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин: Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное внутривенное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к увеличению уровня фенитоина _{AUC 24} на 75% и _Cmin на 128%.  При одновременном применении этих лекарственных средств следует контролировать сывороточную концентрацию фенитоина, чтобы избежать развития токсичности фенитоина.

Преднизолон: Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени преднизолоном развилась острая надпочечниковая недостаточность после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение приема флуконазола, предположительно, вызывало повышение активности CYP3A4, что приводило к ускорению метаболизма преднизолона. Пациенты, которые длительное время одновременно применяли флуконазол и преднизолон, должны находиться под тщательным наблюдением,  с целью предупреждения развития надпочечниковой недостаточности после отмены флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает сывороточную концентрацию рифабутина, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о одновременном применении флуконазола и рифабутина в случаях увеита. При использовании данной комбинации препаратов следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: Флуконазол увеличивает AUC и _Cmax саквинавира примерно на 50% и  55% соответственно из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: Одновременное применение флуконазола с пероральными препаратами сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к удлинению их периода полувыведения. Рекомендуется частый контроль уровня сахара в крови, и доза сульфонилмочевины должна быть соответственно снижена при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: введение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего плазменного клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, использующие теофиллин в высоких дозах или подверженные повышенному риску развития токсичности теофиллина по другим причинам, должны находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: Эффект тофацитиниба усиливается при одновременном применении с препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинации с этими препаратами.

Толваптан: Воздействие толваптана (субстрата CYP3A4) значительно увеличивается (200% AUC; 80% C_max) при совместном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) и, следовательно, увеличивает риск побочных реакций, таких как увеличение диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. При одновременном применении дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с инструкцией, а пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций.

Алкалоиды барвинка: Флуконазол, предположительно из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к нейротоксическим эффектам.

Витамин А: Сообщалось, что у пациента, одновременно получавшего трансретиноевую кислоту (кислую форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга, которая разрешилась после прекращения приема флуконазола. Эти препараты можно применять одновременно, но следует помнить о риске развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP4): Одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в первый день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) приводило к увеличению Cmax и AUC_τ вориконазол в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, обращает ли снижение дозы и/или частоты вориконазола или флуконазола этот эффект вспять. При применении вориконазола после флуконазола следует контролировать развитие вориконазол-ассоциированных побочных эффектов.

Зидовудин: Флуконазол увеличивает _Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно из-за снижения клиренса зидовудина примерно на 45% при пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был увеличен примерно на 128% после комбинации флуконазола и зидовудина.  Пациенты, использующие эту комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с зидовудином. Вы можете Подумайте о снижении дозы зидовудина.

Азитромицин: Не было обнаружено значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном пероральном приеме азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно.

Оральные контрацептивы: флуконазол 50 мг не влиял на уровень гормонов, тогда как флуконазол 200 мг ежедневно увеличивал AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это говорит о том, что многократные дозы флуконазола вряд ли повлияют на эффективность комбинированного орального контрацептива.

Ивакафтор: Одновременное применение с ивакафтором, усилителем трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза, увеличивает экспозицию ивакафтора в 3 раза и гидроксиметилвакафлутора (М1) в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитий у детей последний не превосходит гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Нет достаточных доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и кожного криптококкоза), поэтому нет рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний.

Глубоко эндемичные микозы. Нет достаточных доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кожно-лимфатический споротрихоз, поэтому нет рекомендаций по дозе для лечения таких заболеваний.

Почечная система. У пациентов с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Надпочечниковая недостаточность. Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это также может иметь место в случае с флуконазолом, хотя он наблюдается редко. Надпочечниковая недостаточность, связанная с сопутствующим лечением преднизолоном, описана  в разделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные  средства» в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».

Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола было связано с возникновением редких случаев тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, в основном у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями. В тех случаях, когда гепатотоксичность ассоциировалась с применением флуконазола, она не была четко связана с общей суточной дозой препарата, длительностью терапии, полом или возрастом пациента.  Гепатотоксичность, индуцированная флуконазолом, обычно обратима и проходит после прекращения терапии.

Пациенты с аномальными функциональными пробами печени при приеме флуконазола должны находиться под тщательным наблюдением на предмет более тяжелого поражения печени.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, которые могут указывать на серьезные последствия для печени (тяжелая астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В этом случае прием флуконазола следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, связаны с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT, ингибируя поток ионов через калиевые каналы внутренней ректификации (ICR).QT удлинение, вызванное другими препаратами (например, амиодароном), может усугубляться ингибированием фермента цитохрома Р450 CYRPZA4. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии «пируэт» при использовании флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелым течением заболевания с сочетанием нескольких факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других препаратов, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью подвержены повышенному риску развития опасных для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение совместно с препаратами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися ферментом цитохрома Р450 CYRPZA4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYRPA4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Дерматологические реакции. Эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, редко регистрировались при приеме флуконазола. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). У пациентов со СПИДом чаще развиваются тяжелые кожные реакции при приеме многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появилась сыпь, что может быть связано с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией развиваются кожные высыпания, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, а флуконазол следует прекратить, если развивается буллезная сыпь или мультиформная эритема.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось об анафилактических реакциях (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYPZA4. Флуконазол также является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Пациенты, одновременно получающие флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны находиться под наблюдением (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Терфенадин. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций, вызванных  Candida, за исключением C.  albicans. Они часто имеют естественную резистентность (например, C. krusei и C.  auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности различные виды кандиды до флуконазола.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента есть известная непереносимость определенных сахаров, перед приемом этого лекарства следует проконсультироваться с врачом.

Беременность и лактация.

Беременность.

Согласно обсервационному исследованию, существует повышенный риск самопроизвольного аборта у женщин, получивших флуконазол в первом триместре беременности.

Сообщалось о многочисленных врожденных аномалиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелучевой синостоз), чьи матери принимали высокие дозы флуконазола (от 400 до 800 мг/сут) в течение, по крайней мере, трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Рутинные дозы флуконазола и краткосрочные курсы флуконазола не следует применять во время беременности без крайней необходимости.

Высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы флуконазола не следует применять во время беременности, за исключением лечения угрожающих жизни инфекций.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, сходных с концентрациями в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного приема 150 мг флуконазола.

Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола.

Следует оценить преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья младенца, а также клиническую потребность матери в фузисе  и любые потенциальные побочные эффекты фузиса^®® или основное заболевание матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Плодородие.

Флуконазол не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Не проводилось исследований влияния флуконазола на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения головокружения или судорог (см. раздел «Побочные эффекты») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется садиться за руль или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует вводить перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости применения препарата повторно лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинико-лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослых.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первые сутки. Поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет от 6 до 8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут бессрочно.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет от 11 до 24 месяцев и дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, и особенно для лечения менингита, может быть целесообразной доза 800 мг/сут.

Инвазивный кандидоз. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день.  Поддерживающая доза составляет 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после того, как первые отрицательные результаты бактериологического исследования крови и признаки и симптомы кандидемии исчезли.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Орофарингеальный кандидоз: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет от 7 до 21 дня (до достижения ремиссии), но может быть продлена для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет от 14 до 30 дней (до достижения ремиссии), но может быть продлена для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет от 200 до 400 мг/сут в течение 7-21 дня. Для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и типа инфекции или при снижении иммунитета.

Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, находящихся в группе высокого риска его развития.

• Орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет от 100 до 200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с ослабленным иммунитетом продолжительность лечения не ограничена.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/^мм3.

Генитальный кандидоз.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в 3 дня. Всего необходимо ввести 3 дозы (на 1-й, 4-й и 7-й день). После этого поддерживающую дозу 150 мг один раз в неделю следует использовать в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз.

• Микозы стоп, микозы гладкой кожи, паховые дерматомикозы, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение стопы атлета может длиться до 6 недель.
• Отрубевидный лишай: рекомендуемая доза составляет от 300 до 400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг в день в течение 2-4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый ноготь. Здоровым ногтям на руках и ногах обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно, чтобы отрасти. Однако скорость роста ногтей может варьироваться от пациента к пациенту и зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу следует корректировать в соответствии с состоянием функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не нужно. Пациентам (в том числе детям) с нарушениями функции почек следует применять начальную дозу 50-400 мг в первый день лечения в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитать по таблице ниже:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализа	100% после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получить дозу, скорректированную в соответствии с клиренсом креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, так как недостаточно информации о применении флуконазола у данной категории пациентов (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Побочные эффекты»).

Дети.

Таблетированный препарат может применяться у данной категории пациентов, когда дети способны безопасно глотать таблетку, что обычно возможно с возраста 5 лет.

Максимальная суточная доза в 400 мг не должна быть превышена.

Как и при подобных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функции почек приведена выше. Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Дети старше 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу необходимо оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что клиренс флуконазола выше у детей по сравнению со взрослыми. Дозы 100, 200 мг или 400 мг у взрослых и дозы 3, 6 или 12 мг/кг у детей приводят к сопоставимому системному воздействию.

Эффективность и безопасность флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Если есть острая необходимость в применении препарата у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), следует использовать обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидоз слизистой оболочки: начальная доза 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза 3 мг/кг/сут. Начальная доза может быть введена в первый день, чтобы быстрее достичь устойчивой концентрации.

Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: доза составляет от 6 до 12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с ослабленным иммунитетом: доза составляет 3-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести и длительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Препарат в таблетированной форме может применяться у данной категории пациентов, когда дети способны спокойно глотать таблетку, что обычно возможно с 5-летнего возраста.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (включая промывание желудка и поддерживающую терапию). Флуконазол выводится преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Побочные эффекты

Сообщалось о лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), связанной с применением флуконазола (см. раздел 4.4).

Наиболее частыми побочными реакциями (от ≥1/100 до <1/10) были: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови и сыпь

Для оценки частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до <1/10), редкие (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Заболевания крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Нарушения обмена веществ и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические расстройства.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Нарушения слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Желудочно-кишечные расстройства.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение билирубина (см. раздел 4.4).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенная потливость (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции.

Нечасто: усталость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и лабораторных отклонений у детей, зафиксированных в ходе клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности и заявителю через форму обратной связи на веб-сайте: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Срок хранения

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 50 мг No4 или No10 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 100 мг No4 или No10 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 150 мг No2 или No4 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 200 мг No4 или No10 в блистере в картонной упаковке.

Изготовитель

КУСУМ ХЭЛСКЕАС ПВТ ЛТД/

КУСУМ ХЭЛСКЕА ПВТ ООО